Ферментативная теория предполагает первичный ферментативный дефект энтероцитарных пептидаз. В тонкой кишке не существует какого-либо фермента, специфично воздействующего на глютен. Тем не менее, добавление в эксперименте к культуре ткани энтероцитов больного целиакией различных пептидных цепочек выявило повреждающее воздействие лишь определенной последовательности аминокислот (pro-ser-gln-gln и gln-gln-gln-pro). Поэт"ому существует точка зрения, что, возможно, при целиакии имеется определенный врожденный дефект дипептидаз, отщепляющих молекулу пролина от молекулы глютамина. В период активной клинической манифестации целиакии, действительно, обнаруживают снижение пептидазной активности тонкой кишки, но после назначения диеты она полностью нормализуется, что ставит под сомнение первичный характер существующего ферментативного дефекта.
Вирусная теория основана на обнаружении у 90% больных целиакией повышенного титра антител к аденовирусу типа 12. Однако анамнестической связи начала клинической манифестации болезни с перенесенной вирусной инфекцией у большинства больных установить не удается, к тому же титр антивирусных антител снижается после назначения аглютеновой диеты. Возможно, положительные результаты серологической реакции связаны с антигенным сходством аденовируса с глютеном. Действительно, при анализе пептидных цепочек глиадина и аденовируса обнаружена одинаковая последовательность 12 аминокислот.
Паторецепторная теория предполагает нарушение состава гликопротеи-дов на поверхности эпителия тонкой кишки, которое приводит к повышенной чувствительности ее к воздействию глютена. Действительно, введение глютена больным целиакией, находящимся на диете, вызывает немедленную активацию моторики кишки, а гистологически подтвержденное снижение высоты кишечных ворсин происходит уже в течение первых суток.
Иммунологическая теория является наиболее обоснованной на сегодняшний день. Она подтверждается обнаружением в крови больных целиакией антител к глютену, а также некоторых других иммунологических маркеров, в частности аутоантител к структурам энтероцита — эндомизию, ретикулину, тканевой трансглютаминазе. При иммуногистохимическом исследовании биоптатов тонкой кишки у больных целиакией, по сравнению со здоровыми, увеличено количество интраэпителиальных лимфоцитов (ИЭЛ) и, если в
норме доминируют ИЭЛ с рецепторами-ар, то при целиакии возрастает число И^Л с рецепторами-у5. Предполагают, что последние клетки обладают цитотоксичностью и способны самостоятельно распознавать антиген и вырабатывать IL-2. Субпопуляции лимфоцитов представлены, в основном, CD4+ CD8-, но после нагрузки глютеном может нарастать количество CD25+, несущих рецепторы к IL-2.
Скорее всего, ни одна из теорий целиакии в чистом виде не отражает в полной мере патогенез заболевания, более вероятно сочетание всех вышеперечисленных механизмов.
Основную схему можно представить следующим образом (рис. 42): в начале заболевания глютен, возможно не полностью расщепленный, связывается со специфическими рецепторами эпителиоцитов, имеющими повышенную чувствительность к нему, детерминированными генами HLA и/или поврежденными вирусами. В ответ на действие глютена в процесс активно вовлекается лимфоидная ткань кишки: в собственной пластинке слизистой оболочки отмечается увеличение числа лимфоидных и плазматических клеток, вырабатывающих в том числе антиглиадиновые антитела (АГА), а также эозино-филов и лимфоцитов, несущих уб-Т-клеточный рецептор. При прогрессиро-вании процесса запускается аутоиммунный механизм, результатом которого является выработка аутоантител: антиретикулиновых (АРА), антиэндомизий-ных антител (АЭМ) и антител к тканевой трансглютаминазе (ТТГ). Повреждение ими слизистой оболочки кишки вызывает гибель знтероцитов, прогрессирующую атрофию слизистой оболочки кишки. Атрофия приводит к
Дипептидазная недостаточность
Взаимодействие с рецепторами
энтероцитов, предствление глютена
СО4+-клеткам
Иммунологическая реакция
(ИЭЛ, CD4+CD8-, CD25+),
гиперпродукция лимфокинов
Нарушение функций
Повышение проницаемости
Рис. 42. Схема патогенеза целиакии.
нарушению дигестивной и абсорбционной способности кишки, развивается классическая картина синдрома нарушенного всасывания. При этом нарушения всасывания различных ингредиентов в кишке могут быть индивидуальны или по-разному сочетаться, отличаясь по степени тяжести. Это создает широкую вариабельность клинической симптоматики заболевания. Нарушения функции эндокринной GEP-системы кишки с подавлением секреции га-стрина, глюкагона, холецистокинина, вазоактивного интестинального пептида, панкреатического пептида, секретина, мотилина могут усугублять секреторные и моторные расстройства. На этом фоне вторично нарушается состав кишечной микрофлоры. Повышение проницаемости кишки усиливает вероятность всасывания нерасщепленного глютена и повышение титра АГА, а также провоцирует механизмы пищевой сенсибилизации у предрасположенных к атопии пациентов.
Патоморфология
Морфологические изменения в тонкой кишке характеризуются субтотальной атрофией. При этом уменьшается высота и количество циркулярных складок кишки, укорачиваются ворсинки, приводя к уменьшению функциональной поверхности в десятки раз. Макроскопически кишка может иметь мелкую поперечную исчерченность или утрачивать циркулярную складчатость. Микроскопически ворсинки укорочены, иногда отсутствуют, крипты углублены. Соотношение ворсинка/крипта, которое в норме бывает выше 2-2,5, при це-лиакии уменьшается до 1,5-1 и ниже. Характерно увеличение числа интра-эпителиальных лимфоцитов (ИЭЛ), выраженная мононуклеарная инфильтрация собственной пластинки. При иммуногистохимическом исследовании обнаруживают повышенную продукцию иммуноглобулинов основных классов, преимущественно IgA и IgG, плазматическими клетками инфильтрата. Митотическая активность всегда повышена.
Клиника
Клиническая картина целиакии очень разнообразна. Различают 3 формы заболевания:
— Типичная (классическая).
— Атипичная (малосимптомная).
— Латентная (бессимптомная).
Количество атипичных и латентных форм существенно превышает частоту типичных, целиакия напоминает некий айсберг, верхушку которого составляют типичные формы, а большая его часть (атипичные и латентные формы) скрыты под водой.
Реализация генетической предрасположенности в заболевание происходит после встречи с глютеном, чаще после введения прикорма — манной или овсяной каши. Обычно болезнь протекает скрыто какое-то время, так как тон-
кая кишка имеет достаточно высокие компенсаторные возможности, и клиническая манифестация может появиться лишь после дополнительного провоцирующего воздействия. Роль последнего могут играть инфекции, чаще кишечные. Время появления симптоматики зависит от сроков введения глю-тена в пищу и его количества. Чем раньше введен глютен и чем больше он потребляется, тем раньше и тяжелее проявятся клинические симптомы болезни.
Типичная форма проявляется клинически через 1-4 мес после введения в питание глютенсодержащих продуктов. Она характеризуется 3 основными симптомами:
